En el post de hoy vamos a exponer de forma resumida los principales síndromes de base genética asociados con trastornos del neurodesarrollo, enfatizando los aspectos clave de clínica neurológica y características morfológicas que puedan facilitar su reconocimiento, así como otras manifestaciones asociadas. Es fundamental como neuropsicólogos ser conocedores de ellos para poder detectar en consulta a estos niños que por sus características morfológicas y su perfil neuropsicológico nos hagan saltar la alarma, sospechar de algún trastorno genético y remitir al neuropediatra para su estudio. Determinar si la causa de sus manifestaciones tiene una causa genética es fundamental para poder orientar la intervención neuropsicológica teniendo en cuenta la evolución y pronóstico del trastorno, así como para ofrecer consejo genético a la familia.
Vamos a enumerar los principales trastornos genéticos atendiendo a su perfil cognitivo, fenotipo conductual y físico.
Síndrome de deleción 22q11.2 (s. de DiGeorge)
La frecuencia es de 1/2000-4000 nacidos vivos. La deleción se debe a una recombinación meióticano alélica durante la espermatogénesis u ovogénesis. Se hipotetiza que la región crítica incluye al gen TBX1.
En cuanto a la clínica neurológica presentan hipotonía durante la infancia y retraso generalizado del desarrollo, sobre todo del lenguaje. El coeficiente intelectual es 70-90. Son frecuentes el trastorno por déficit de atención, la ansiedad, la perseverancia y la dificultad en las relaciones sociales. Se ha reportado TEA en el 20% de los casos. En adultos son frecuentes los trastornos psiquiátricos como ansiedad, depresión y esquizofrenia hasta en el 25% de los casos, aunque esta cifra podría estar sobreestimada.
Se presentan microcefalia en menos del 50% de los casos y hay un patrón facial reconocible de fisuras palpebrales estrechas y ascendentes, nariz tubular, microretrognatia, hipoplasia congénita del músculo depresor del ángulo de la boca y micrognatia. También son característicos los dedos largos.
También están presentes algunas manifestaciones asociadas con cardiopatías congénitas, las más comunes malformaciones conotruncales, anomalías del paladar (en orden de frecuencia: insuficiencia melopalatina, fisura palatina submucosa, úvula bífida,fisura palatina o labiopalatina) que a menudo se asocian con voz nasal y dificultades de alimentación. También cabe mencionar la trombocitopenia, la inmunodeficiencia por hipoplasia tímica y alteración de la producción de linfocitos T, a veces también con alteraciones tumorales, mayor riesgo de enfermedades autoinmunes como la artritis idiopática juvenil, hipoparatiroidismo e hipocalcemia sobre todo en periodo neonatal y retraso del crecimiento.
Síndrome de deleción 7q11.23 (s. de Williams)
La región 7q11.23 incluye el gen de la elastina, lo que es clave en la fisiopatología de este síndrome.
Los pacientes presentan hipotonía en la infancia y retraso generalizado del desarrollo con discapacidad intelectual generalmente leve en el 75% de los casos. Tienen un perfil cognitivo distintivo, con mejores habilidades verbales y memoria a corto plazo, y peores habilidades visoespaciales.
Existe un fenotipo conductual reconocible que se conoce como “cocktail party speech”, que les define como extrovertidos y desinhibidos socialmente, con excesiva empatía, ansiedad generalizada y TDH.
Presentan talla baja con rasgos faciales reconocibles: frente ancha con estrechamiento bitemporal, espacios preorbitarios llenos, ojos azules, iris estrellado, nariz corta, punta nasal amplia, hipoplasia maxilar, filtrum largo, labios gruesos, boca amplia, retrognatia y orejas grandes.
En cuanto a las cardiopatías, la más frecuente es la estenosis supravalvular aórtica. También pueden presentar alteraciones del tejido conectivo como la hipermovilidad articular, y alteraciones endocrinológicas como la hipercalcemia idiopática (más característica), hipercalciuria, hipotiroidismo y pubertad precoz.
Síndrome de Prader-Willi (15q11q13)
El síndrome de Prader-Willi se debe a la falta de información genética en la región 15q11q13 que deriva del padre, causada por una deleción en la región 15q11q13 de origen paterno, una disomía uniparental materna o un defecto en la impronta, en este orden de frecuencia.
El síndrome de Prader-Willi cursa con una hipotonía grave, con dificultades en la alimentación y retraso pondoestaural en la infancia. Posteriormente se desarrolla una hiperfagia que lleva a una obesidad mórbida. Se asocia con retraso generalizado del desarrollo y discapacidad intelectual, generalmente leves. Existe un fenotipo conductual distintivo con rabietas, tozudez, manipulación y rasgos obsesivo-compulsivos. Los rasgos faciales son sutilmente dismórficos, diámetro bifrontal estrecho, ojos almendrados, puente nasal estrecho, labio superior fino y comisuras bucales descendentes. Las manos y pies son pequeños. En la infancia suele darse una obesidad mórbida y talla baja si no reciben tratamiento con GH. También presentan hipogonadismo, estrabismo y escoliosis.
Síndrome de Angelman (15q11q13)
El síndrome de Angelman se debe a la falta de información genética en la región 15q11q13 que deriva de la madre, la deleción en la región 15q11q13 de origen materno, mutación en una copia materna del gen UBE3A, disomía uniparental paterna o defectos de la impronta, en este orden de frecuencia. Cursa con hipotonía en la infancia, retraso generalizado del desarrollo y discapacidad intelectual grave, afectación del lenguaje grave, ataxia y a veces temblor de las extremidades. También existe un fenotipo conductual distintivo con alegría inapropiada, risa o sonrisa frecuente, excitabilidad, comportamiento hipermotor y fascinación por el agua. Hay unas alteraciones electroencefalográficas características y a veces epilepsia. Presentan microcefalia adquirida, hipoplasia maxilar, macrostomía, prognatismo, cabello rubio con hipopigmentación cutánea y ocular, esto último solo lo tienen los pacientes con deleción.
S. de Rett (MECP2)
Este síndrome tiene una herencia ligada al X dominante. En el 90% de las formas clásicas y el 40% de las formas atípicas se deben a mutaciones en el gen MECP2. Las formas clásicas se caracterizan por un período de aparente normalidad, seguido de regresión en el desarrollo y las formas atípicas, por manifestaciones más leves con regresión tardía y lenguaje conservado, o más graves, con epilepsia precoz.
Son características las esterotípias manuales de lavado de manos, la microcefalia adquirida, epilepsia, disregulación autonómica con trastornos de la respiración, manos y pies pequeños y fríos, cifoscoliosis, osteopenia y trastornos del sueño.
Solo el 1% de los pacientes con s. de Rett son varones y suelen presentar un mosaicismo somático.
Se caracteriza por pérdida parcial o total de las habilidades manuales, pérdida parcial o completa del lenguaje oral, incapacidad para la marcha o marcha apráxica y estereotipias manuales (aleteo, lavado, palmas, retorcer manos, mano-boca, rascado, etc.). Por otro lado, muestran tono muscular anormal, retraso de crecimiento, ataques de risa o gritos fuera de contexto y comunicación ocular intensa, o mejoría del contacto visual durante la evolución.
A nivel conductual muestran problemas emocionales y conductuales, ansiedad, bajo estado anímico y conducta autoagresiva.
Su fenotipo físico se caracteriza por cabeza pequeña, aberturas oculares pequeñas, nariz corta, puente nasal bajo, labio superior delgado, mandíbula subdesarrollada, surco nasolabial liso.
S. del X frágil (FMR1)
Este síndrome tiene una herencia ligada al X dominante y está causado por la inhibición de la transcripción del gen FMR1 a causa de la expansión progresiva de repeticiones del trinucleótido CGG en la región 5′ no traducida. Las mutaciones completas, con más de 200 repeticiones se originan a partir de alelos inestables llamados premutaciones, que tienen entre 55 y 200 repeticiones, y que pueden estar asociadas a otros fenotipos como síndrome de ataxia-temblos asociado a X frágil.
En varones se presenta hipotonía en la infancia, retraso generalizado del desarrollo y discapacidad intelectual, con una media de Cociente Intelectual de 40-45, TDH, trastornos de conducta con ansiedad, humor inestable, agresividad y TEA en el 50-70%de los casos. También pueden presentar epilepsia y trastornos del sueño. A nivel morfológico, la facies es alargada, la frente prominente, prognatismo y orejas grandes. En varones postpuberales se da macrorquídia. Otras manifestaciones asociadas son flujogastroesofágico, estrabismo, hipermovilidad articular, pies planos, escoliosis y otitis recurrentes.
En mujeres los trastornos conductuales son menos frecuentes y más leves.
REFERENCIAS:
Trastornos del neurodesarrollo y síndromes asociados con discapacidad
intelectual. Dídac Casas-Alba Pediatra. Servicio de Genética y Medicina
Molecular, Instituto Pediátrico de Enfermedades Raras (IPER). Servicio de
Neurología Pediátrica. Hospital Sant Joan de Déu
